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膀胱癌是一种常见的泌尿系肿瘤，按照浸润深度可分为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）和非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。MIBC的侵袭性更高，常需要进行根治性全膀胱切除术，但根治性全膀胱切除术创伤大，术后并发症较多，且影响患者生活质量，临床上许多患者无法接受或无法耐受该手术。NMIBC大约占膀胱癌总数的75%。对于高危NMIBC，指南推荐的治疗方式是经手术切除膀胱肿瘤，术后辅助卡介苗膀胱灌注治疗，但它仅能使50%的NMIBC患者受益。
洛杉矶西达赛奈医疗中心Samuel Oschin综合癌症研究所主任Dan Theodorescu教授指出：“新辅助化疗在MIBC的保膀胱治疗中已践行多年，为患者保膀胱提供更多的机会。免疫治疗的应用，也让部分患者获益。保留膀胱的综合治疗是患者的需求，却也不能盲目开展。具体如何选择精准的患者人群，如果让膀胱癌患者能从每一种治疗方案中最大获益，仍旧是一项重大挑战。”
为此，由Dan Theodorescu教授领导的膀胱癌研究队伍积极开展膀胱癌生物标志物的研究，希望通过探索发现可用于膀胱癌诊断、预后评估、监测和治疗的生物标志物工具。
缺失Y染色体的膀胱癌更具侵袭性
对免疫治疗更敏感
长期以来，科学家们已经发现性别可以影响癌症发病率与临床结局。例如，膀胱癌男性患者发病率远远高于女性患者，且男性出现恶性概率往往比女性高，但这种差异背后的性别特异机制尚未得到深入理解，2023年6月21日，西达赛奈医学中心一项发表在《自然》（Nature）杂志上的最新研究发现【1】，随着男性年龄的增长，他们的一些细胞会缺失Y染色体，这种缺失会阻碍人体对抗癌症的能力。而且，缺失Y染色体的膀胱癌更具侵袭性，但也对免疫治疗更为敏感。
Dan Theodorescu教授是该项研究的通讯作者，他表示：“在男性中，在多种癌症类型中都观察到Y染色体缺失，其中包括 10%-40% 的膀胱癌。在此次研究中，我们看到Y染色体的缺失使得膀胱癌细胞能够逃避免疫系统并非常活跃地生长。此外，Y染色体的缺失也与心脏病和阿尔茨海默病有关。”
研究团队首先对300名男性膀胱癌患者的临床数据进行了统计分析，由此识别出Y染色体缺失和较差预后存在关联，研究人员发现与有Y染色体的肿瘤相比，缺失Y染色体的肿瘤更具侵袭性，但对PD-1免疫治疗更为敏感。为了确定为何会发生这种情况，研究人员还比较了培养皿中培养的癌细胞以及实验室小鼠膀胱癌细胞的生长速度。
“虽然女性没有 Y染色体，但这些发现也可能对她们产生影响。Y染色体在X染色体上包含一组相关基因，称为旁系同源基因，这些基因可能在女性和男性中都会发挥作用。但这仍需要进行更多研究来确定这些基因的影响。”DanTheodorescu教授表示，“人类对Y染色体丢失重要性的认识，将激发人类更重视在所有的人类生物学研究中加入Y染色体这个研究变量重要性的讨论。从另一个角度来看，这种性别差异也表明，对于不同性别的癌症患者，其生物标志物和有效治疗方法也有所不同，这也将促进新型癌症诊断工具和癌症治疗方法的发展。”
新型生物标志物可预测膀胱癌
是否对免疫治疗敏感
2021年8月12日，西达赛奈医学中心一项发表在《自然通讯》(Nature Communications)上的研究发现【2】，CDH12高表达的膀胱癌患者，新辅助化疗的效果可能较差，但同时也可能对pd-1免疫疗法敏感。
在这项研究中，西达赛奈医学中心的科研人员使用单核RNA序列分析技术观察来自25名侵袭性MIBC膀胱癌患者的癌细胞基因，他们在患者的膀胱内壁发现了一种此前未被分类的细胞——CDH12细胞，这种细胞表达了高水平的CDH12蛋白（Cadherin12），并吸引了大量T细胞聚集在周围。但是，聚集的T细胞却无法对CDH12癌细胞群发起攻击。此外，研究人员在高CDH12细胞附近还发现一种被称为成纤维细胞的连接组织细胞，它能起到愈合伤口的作用，保护高CDH12癌细胞免受化疗攻击。
“这些CDH12细胞似乎在通过吸引T细胞并耗尽它们来麻痹免疫系统，这虽然能暂时保护癌细胞免受T细胞杀伤，但是一旦使用精准的免疫治疗，T细胞的癌细胞识别能力重新激活，也将精准打击癌细胞。”该研究联合作者，西达赛奈医学中心生物信息学和功能基因组学中心副教授Simon Knott表示。该项研究发表后，研究人员继续对化疗前后与免疫治疗前后的肿瘤样本进行研究，进一步观察CDH12细胞对这些治疗的反应。
Dan Theodorescu教授介绍：“西达赛奈医学中心过往的研究中还发现，一种称为DDR2的基因，也可能对pd-1免疫疗法敏感。接下来，我们将在前瞻性临床试验反复验证这些生物标志物特征，期待能将它们应用于临床，指导临床医生为膀胱癌患者选择精准的抗肿瘤方案，从而改善患者预后。”
新的分子分型可预测膀胱癌卡介苗灌注是否有效
非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）大约占膀胱癌总数的75%。对于高危NMIBC，推荐的治疗方式是经手术切除膀胱肿瘤，术后使用卡介苗膀胱灌注治疗。使用卡介苗的目的是帮助人体的免疫系统对抗癌症的复发，但它仅能使50%的NMIBC患者受益。
Dan Theodorescu教授指出：“不能从卡介苗膀胱灌注治疗中获益的患者不仅仅暴露在卡介苗的毒性下，而且还会耽误及时接受更积极精准治疗，患者的生存机会大受影响。因此，我们希望通过研究来找到一种新的方法，来很好地标识这部分患者，并指导患者及时进行其它更为积极的治疗手段，延长生存期。”
2023年5月24日，西达赛奈医学中心联合荷兰的研究人员宣布，通过研究他们确定了高危NMIBC的三种分子亚型。在这项研究中，他们对两个高危NMIBC患者队列开展了全转录组测序，其中发现队列包括132例未接受过卡介苗治疗的患者和44例卡介苗治疗后复发的患者，验证队列包括151例未接受过卡介苗治疗的患者。
根据分析结果，研究人员从这些肿瘤中鉴定出三种独特亚型：BRS1、BRS2和BRS3。与其他两种亚型相比，BRS3患者表现出更多的上皮-间质转化，并富含与细胞外基质相关的突变。通过将各个亚型与患者的临床结局相匹配，他们还发现，与BRS1和BRS2组相比，BRS3亚型患者的复发风险更高。在卡介苗治疗后癌症复发的患者中，BRS3也是最主要的亚型。
这项研究成果发表在《科学转化医学》（Science Translation Medicine）杂志上【3】，Dan Theodorescu教授是该研究的共同通讯作者，他表示：“这些结果提供了一种潜在的生物标志物工具，有望帮助医生为卡介苗应答不佳的患者选择替代疗法。下一步，研究人员将启动一项随访研究，长期追踪高危非肌层浸润性膀胱癌患者。进一步确定BRS3是否能帮助预测患者的治疗应答。另外，我们仍需要在更大的患者群体中开展临床试验，这样才能在更广泛的临床实践中应用这些新发现。”
在其它癌种的临床试验中，研究人员发现化疗联合免疫治疗，具有协同效应，可获得比单纯化疗更好的抗癌疗效。但是，令人失望的是，在膀胱癌患者中，化学免疫联合疗法效果十分有限。FDA虽然批准了多种免疫检查点抑制剂治疗晚期或转移性膀胱癌，但临床上大多数膀胱癌患者对免疫治疗没有反应。
西达赛奈医学中心分子细胞生物学专家Keith Syson Chan博士长期致力于膀胱癌免疫治疗的研究，为了进一步了解膀胱癌对免疫治疗获益不佳的原因，他带领研究团队建立了两种免疫抑制肌层浸润性膀胱癌小鼠模型，这些小鼠对铂类化疗和免疫治疗均存在抵抗性。
由于成熟的树突状细胞对于杀伤性T细胞的募集以及激活至关重要，因此研究人员试图探讨化疗对小鼠肿瘤组织树突状细胞成熟的影响。结果发现，化疗会显著抑制小鼠肿瘤组织中树突状细胞的成熟。随后，研究人员进一步深入研究了化疗抑制肿瘤组织中树突状细胞成熟的机制，他们发现被化疗药物杀死的膀胱癌细胞会释放前列腺素E2（PGE2），PGE2可以阻碍树突状细胞的成熟，从而抑制肿瘤杀伤性T细胞激活以及向肿瘤组织募集。而常用的抗炎药如塞来昔布等，可以有效抑制PGE2释放，促进肿瘤杀伤性T细胞向肿瘤组织募集，显著增强免疫治疗活性。
该项研究成果，已于在2022年3月28日发布在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上【4】。研究的另外一位主要作者，西达赛奈医学中心Fotis Nikolo博士表示：“塞来昔布不仅可以增强膀胱癌化疗疗效，还能增强膀胱癌化学免疫疗法的效果，提供持久的杀伤力。下一步，我们将进行人体试验以测试这个新型药物方案在人体中的效果。”
1.Abdel-Hafiz, H.A., Schafer, J.M., Chen, X. et al. Y chromosome loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06234-x
2. Gouin, K.H., Ing, N., Plummer, J.T. et al. An N-Cadherin 2 expressing epithelial cell subpopulation predicts response to surgery, chemotherapy and immunotherapy in bladder cancer. Nat Commun 12, 4906 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-25103-7
3.Dan Theodorescu et，al.Non–muscle-invasive bladder cancer molecular subtypes predict differential response to intravesical Bacillus Calmette-Guérin.SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE.24 May 2023.Vol 15, Issue 697.DOI: 10.1126/scitranslmed.abn4118
4.Nikolos, F., Hayashi, K., Hoi, X.P. et al. Cell death-induced immunogenicity enhances chemoimmunotherapeutic response by converting immune-excluded into T-cell inflamed bladder tumors. Nat Commun 13, 1487 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29026-9
5.Loss of Y Chromosome in Men Enables Cancer to Grow .www.cedars-sinai.org
6.Potential Therapy May Boost Chemoimmunotherapy Response in Bladder Cancer .www.cedars-sinai.org
7.Genetics May Predict Bladder Cancer Immunotherapy Response .www.cedars-sinai.org
8.Bladder Cancer: New Subtype Discovery May Offer Better Treatment Options .www.cedars-sinai.org
9.New Bladder Cancer Classification Predicts Treatment Response .www.cedars-sinai.org
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