划时代：第一个“广谱抗癌药”问世

近日，美国FDA加速批准了Keytruda（pembrolizumab）用于治疗有特定遗传特征（生物标志物）的癌症患者。这里的“生物标志物”是指患者带有微卫星不稳定性高（microsatelliteinstability-high，MSI-H）或错配修复缺陷（mismatch repairdeficient，dMMR）的不可切除或发生转移的实体瘤。

Keytruda是默沙东（Merck & Co., Inc.）公司生产的PD-1抑制剂。这是美国FDA首次批准的不依照肿瘤来源，而是依照特定的遗传特征（生物标志物）的抗癌药物，堪称世上第一个“广谱抗癌药“，具有里程碑式的意义。

Keytruda获批治疗带有MSI-H或dMMR变异的实体瘤患者，是基于一项有149位癌症患者参与的临床试验。这些患者罹患的实体瘤遍及15种类型，且肿瘤中都带有MSI-H或dMMR变异。他们每3周接受200mg Keytruda，或每两周接受Keytruda 10mg/每公斤体重的治疗，直至出现不可接受的毒性或是出现疾病进展。

结果显示，试验中患者的总体客观缓解率（objective response rate）达到了39.6%，结直肠癌患者的客观缓解率为36%，其他14种癌症患者的总体客观缓解率有46%；其中部分缓解者有48人，完全缓解者有11人，而症状缓解患者中超过78%疗效持续6个月以上。

因为MSI-H/dMMR这两种遗传异常，常发生于机体内多个部位，此次Keytruda获批也是首次体现了精准医疗“异病同治”的概念，可谓是谱写了划时代新篇章。

异“癌”同治：依照生物标志物，

而非肿瘤来源

目前的肿瘤药物，多是针对全身增殖细胞的杀灭（即化疗），或者针对某种特定肿瘤特定基因靶点进行治疗（即最新的基因靶向药物）。而 Keytruda则是针对生物标志物，而非肿瘤来源进行治疗。换句话说，只要患者携带 MSI-H 或 dMMR 这两种生物标志物，无论罹患哪一种实体瘤，均可使用Keytruda进行治疗。

含有MSI-H/dMMR这两种遗传异常的病人，机体DNA损伤修复能力受损，随着DNA复制的过程，会产生越来越多的变异，癌细胞的表面会出现很多突变蛋白，很容易引起免疫系统的注意。这些癌细胞为了躲避免疫系统的查杀，启动了PD-1/PD-L1信号通路，目的是逃避免疫系统。但是当Keytruda出现的时候，PD-1/PD-L1通路被阻断，免疫系统又恢复了正常的功能，可以消灭癌细胞。

DNA的“错配修复系统”的缺陷（dMMR）在癌细胞的表面产生了突变蛋白。没有进行免疫治疗时（左图），PD-1/PD-L1通路畅通，免疫细胞不会攻击癌细胞；当PD-1抗体（比如Keytruda）存在时（右图），PD-1/PD-L1通路被抑制，免疫细胞被激活，并杀死癌细胞。

带有MSI-H/dMMR这类异常的肿瘤分布非常广泛，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、子宫内膜癌和胃肠道癌中很常见，而在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌和甲状腺癌中较少出现。因此，通过遗传变异特征而非病发部位来区分这些癌症，对于治疗有着更好的指导意义。科学家们认为，大约4%的晚期癌症都具有生物标志物，可以被Keytruda所治疗。

此次Keytruda获批治疗带有MSI-H/dMMR变异的实体瘤患者标志着精准医学的发展取得了又一个阶段性胜利，也标志着人类对癌症的认识水平抵达了一个新阶段。

目前国内已经有部分三甲医院开设了MSI/dMMR的检测， 目前最常用的检测方法是蛋白检测与DNA检测，只要能确定患者是属于MSI-H/dMMR肿瘤亚型，即可通过Keytruda来扭转该类患者的命运。目前，Keytruda在国内还没有上市，但是如果有临床试验，患者可以参与其中。西达-赛奈致力于癌症的精准医疗，通过研究及临床应用，改善患者健康。建议癌症患者到西达-赛奈就诊，医生将根据患者的个体情况，为其制定最适合的治疗方案，患者也将在医生的指导下安全用药。在这些药物中，有的目前尚未在中国上市，比如Keytruda。

任重道远：Keytruda是一个好的开始

此次FDA批准的药物Keytruda为广大的MSI-H/dMMR亚型的癌症患者带来了福音，这无疑是在精准医疗大背景下跨出的坚实的一大步。但是，对于广谱抗癌药Keytruda，目前的依据是基于149位患者的临床试验，样本量毕竟有限，以后的应用效果还是要看大数据。此外，Keytruda的治疗费用，药物的毒性也是在实际应用中要考虑的问题。最后，如何评价微卫星不稳定或DNA错配修复，利用不同的检测方法可能会得到不同的结果，因此需要一个精准的检测方法来识别可以获益的人群。

Keytruda作为首个FDA批准的“广谱抗癌药”，是一个好的开始，相信随着科技发展与临床实践，会有更多像Keytruda这样的抗癌主力药品。“同病异治”，“异病同治”等精准医学的概念，将在未来得到进一步推广。在精准医疗的大背景下，我们还有很长的路要走，任重而道远，同时也充满希望。随着科技的飞速发展，相信更多患者将获益于这些抗癌药物。

参考资料

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2.https://www.nature.com/news/tissue-independent-cancer-drug-gets-fast-track-approval-from-us-regulator-1.22054

3.https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm560167.htm

4.http://clincancerres.aacrjournals.org/content/22/4/813

5.http://mp.weixin.qq.com/s/Xd7oJ9lU6qzNZSf5SGRq9w

6.http://mp.weixin.qq.com/s/7XRVT9CeBu2fMf77w4hNDA