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重大研究 | 靶向DDR2“解穴”PD-1 癌症免疫疗法为患者添新生机
日期 : 04-03-2019

一份来自世界癌症研究基金会的2018年度报告显示,全球1/5男性和1/6的女性在一生中罹患癌症,1/8的男性和1/11的女性死于癌症。

2019年1月,中国国家癌症中心发布了2015年中国恶性肿瘤数据。数据显示,2015年新发恶性肿瘤病例数约为392.9万例,平均每天超过1万人被确诊为癌症,每分钟有7.5个人被确诊为癌症。

现状:癌症患者中晚期比例高

据统计,中国每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿,造成了严重的经济负担。在过去的10余年里,随着医疗技术的进步,恶性肿瘤的生存率呈现上升的趋势。然而由于癌症的早诊率低,很多癌症发现的时候就已经是中晚期了,治疗效果大打折扣。癌症免疫疗法的发展,让很多中晚期患者看到了一线生机。


然而,癌症免疫疗法却有它的局限性的。首先,增强免疫系统可能会导致健康器官受到攻击。其次,免疫疗法并不适用于所有人。更准确地说:免疫疗法目前不适用于大部分患者。

目前免疫疗法有多种形式,最受关注的检查点抑制剂 (checkpoint inhibitors) ,此类药物在黑色素瘤方面突破最大,同时也被批准用于如肾、肺、膀胱和头颈部等癌症。PD-1及其配体PD-L1抗体是极具代表性的免疫检查点抑制剂,然而,PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中,有效率只有10%-30%。除此之外,起初对免疫治疗具有良好治疗效果的患者,随着药物的长期使用也可能产生耐药。


研究:为何无效?部分患者被激活了的T细胞好像被“点了穴”


许多患者对免疫治疗没有应答,这是为什么呢?

 

对许多患者来说,仅仅激活T细胞是不够的。有一些阻东西在阻止他们进入到肿瘤、渗入其中并真正地杀死癌细胞。

 

研究发现:在其中一些患者体内,T细胞排列整齐,紧紧包围住肿瘤,却无法进入,像是被某种化学物质组成的隐形墙挡住了。而在其他患者体内,T细胞处于肿瘤内,却不进行攻击,就“傻坐”在那里,像是被人“点了穴”。

 

这是因为只有在T细胞已经在试图进行攻击的情况下,检查点抑制剂才能激活T细胞。这是检查点抑制剂的一大短板。就像开车:除非引擎已在运行,否则刹车和加速都没有意义。

美国西达赛奈癌症中心主任Dan Theodorescu博士指出:“尽管许多患者对抗pd -1疗法表现出持久的反应,但仍有相当一部分患者没有反应或复发,这突出表明迫切需要更好地理解和改进这些疗法,西达赛奈癌症中心研究人员也一直不断探索,寻找提高免疫治疗效果的新方法。

突破:利用达沙替尼消耗DDR2 “解穴”T细胞提高PD-1治疗敏感性

今年2月20日,西达赛奈癌症中心研究人员参与的一项新研究已经确定了一种药物—FDA批准的药物达沙替尼(dasatinib),极大地增强了抗PD-1治疗其它癌症的免疫疗法的治疗效果,该研究成果以《靶向DDR2可增强肿瘤对抗pd -1免疫治疗的应答》为题发表在《科学进展》杂志上。目前,这项研究是由一个多中心团队进行的,该团队还包括来自科罗拉多大学的研究人员,西达赛奈癌症中心主任Theodorescu博士担任主要研究者。

研究人员在老鼠的癌细胞中寻找可能被抑制的基因——结合抗pd -1疗法——并使这些疗法更加有效。他们确定了一种叫做DDR2的基因是最好的候选者。DDR2是一种由纤维胶原蛋白激活的受体酪氨酸激酶,它通过诱导癌细胞扩散和生长,帮助肿瘤侵袭健康组织。

Dan Theodorescu博士说:研究发现,通过使用药物达沙替尼消耗DDR2,他们能够通过结合使用这两种药物来提高癌细胞对抗pd -1治疗的敏感性,这明显比单独使用两种药物更有效。


展望:癌症免疫疗法或将可救治更多患者
未来,这一实验室研究成果若在临床得到证实,癌症免疫疗法或将可救治更多患者。“如果上述研究发现,能在临床试验中得到证实,这意味着通过联合使用这两种药物,我们可能能够更好地缩小甚至消除膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤和肉瘤中的肿瘤,造福更多患者。”Dan Theodorescu博士指出。
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